从PI3K抑制剂到抗流感药，「征祥医药」找到创新药开发的新思路｜36氪专访

巨大的市场空间和临床需求，重要的靶点通路，未达预期的药物，让PI3K赛道的创新药研发充满了想象空间。

文｜顿雨婷

封面来源 ｜视觉中国

2022年3月，国内第一款PI3K抑制剂（石药集团旗下）获批上市，全球目前累计有5款PI3K抑制剂获批上市，这一新药研发赛道开始加速，国内就有恒瑞医药/璎黎药业、阿诺医药、百济神州等布局。PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）于1988年首次发现，是细胞内部信号传递的一个“枢纽”，其介导的PI3K-AKT-mTOR信号转导通路被认为在细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等细胞生命活动过程中发挥着关键作用，同时对肿瘤耐药性的产生具有较大影响。PI3K是新药研发热门信号通路，几乎介导了50%恶性肿瘤的发生，包括乳腺癌、头颈癌、三阴乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌和上皮样鳞状细胞瘤等实体瘤，以及套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤等血液瘤；此外，PI3K信号通路也常与葡萄糖代谢、炎症发生、免疫等多个疾病领域相关；而且PI3K涉及多个类别，每个类别又分多个亚型，每一个亚型都是潜在的药物靶点。也因此，业界都对其市场前景寄予厚望。然而，PI3K相关靶点的新药研发看似火爆——全球各大药企几乎都有布局，但自发现30多年来，PI3K相关靶点的新药研发几经波折，迄今未诞生符合临床期待的重磅药物；且目前已上市药品也因仍有毒副作用等问题，在市场销售中业绩平平。巨大的市场空间和临床需求，重要的靶点通路，未达预期的药物，让PI3K赛道的创新药研发充满了想象空间。36氪近期了解到的征祥医药是一家处于临床阶段的小分子创新药企业，目前已累计完成3轮融资，在PI3K领域布局了PI3Kδ/γ双靶点和PI3Kγ高选择性抑制剂两个临床管线：据悉，PI3Kδ/γ双靶点抑制剂ZX-101A是安全窗口明显改进的新一代产品，在抑制靶点蛋白的同时通过免疫调节改善肿瘤微环境，有潜力成为治疗耐药性血液肿瘤的“best-in-class”药物，同时临床前研究表明PI3Kδ/γ双靶点抑制剂比PI3Kδ单抑制剂显示出更强的抗实体瘤活性，有望更为治疗实体肿瘤“First-in-Class”药物。高选择性PI3Kγ抑制剂ZX-4081为全球第二个进入临床的同类产品，主要针对实体瘤，其相同药物IPI-549与PD1/PDL1联合用药，已在三阴性乳腺癌、尿路上皮癌等实体瘤中显现出明显的效果。与此同时，征祥医药在抗感染方向布局了重磅管线ZX-7101A，定位于新一代抗流感药物，整个疗程只需要服用一次，同时还可以预防流感。据了解，如果一个家庭中有一个人得了流感，其他家庭成员只需服用一片预防，被传染流感的概率就可降低86%。目前该药物I期临床已经完成，正在准备II期临床工作，有望成为征祥医药的第一个上市产品。征祥医药联合创始人郝小林博士

近期，记者对征祥医药联合创始人郝小林进行了访谈，以下为访谈实录，36氪经编辑整理发布：

聚焦三大领域，三大产品进入临床虽然是一个初创公司，但征祥医药布局的癌症、病毒感染和自身免疫疾病，三个都是大领域，这是否与创始团队背景有关？郝小林：是的。创始人杨金夫博士在抗肿瘤领域有很多经验，他曾作为核心团队成员参与了治疗多发性骨髓瘤的重磅药物卡非佐米（carfilzomib）的临床前研发到临床开发及上市；我在Amgen（安进）期间承担了肿瘤、自身免疫和代谢性疾病领域的大量药物发现项目；另外一位重要成员秦晓丽博士从博士到工作一直是做抗病毒方向的研究。征祥医药目前主要聚焦肿瘤和抗病毒领域，但自身免疫跟癌症息息相关，有些通路和靶点不仅仅是肿瘤发生的关键因素，和自身免疫系统也有相关性，如PI3Kδ及PI3Kγ与自身免疫疾病密切相关。目前征祥医药的管线是如何布局的？哪个进展最快？

郝小林：有三个产品进入临床阶段，PI3Kδ/γ双靶点抑制剂ZX-101A是针对血液瘤和实体瘤的肿瘤免疫新药，是最早进入临床的产品，针对血液瘤已在中国和美国开展I期临床，针对实体瘤已在中国启动Ⅰ/Ⅱa 期临床；PI3Kγ抑制剂ZX-4081在美国已经开始临床1期，是全球第二个进入临床的药物。抗感染方向目前全力以赴集中在抗流感药ZX-7101A，I期临床已经完成，正在准备II期临床工作，抗流感新药研发周期短，市场大，希望成为征祥第一个上市产品。临床前管线丰富，会在不久的将来进一步披露。 

针对PI3K药物缺陷，改进安全窗口PI3Kδ/γ双靶点是征祥医药最早布局的管线，PI3K通路非常重要也非常热门，竞争激烈，为什么选择这个方向？郝小林：我们不是跟踪市场特别热的靶点或方向，而是寻找适合自己企业实际发展的独特方向。PI3K是研究得比较多的生物通路，和癌症及多种疾病都密切相关。由于对蛋白结构及亚型缺乏深入了解，最早各大药企主要开发的是pan-PI3K抑制剂，临床出现了严重的毒副作用，尤其引起的高血糖代谢等带来剂量受限，没有找到很好的临床窗口，最终没有找到合适的适应症。和B细胞信号转导紧密联系的PI3Kδ亚型选择性抑制剂的开发取得了不错的进展，由Calistoga研发，吉利德推向市场的PI3Kδ选择性抑制剂idelalisib是第一个PI3K家族获批药物，与rituximab联用用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。很多公司针对不同亚型（PI3K目前有4种亚型，即PI3Kα、PI3Kβ 、PI3Kγ与 PI3Kδ）进行药物开发，每个公司的化合物都有不同的特点。我认为这个领域非常有潜力，关键是对药物分子的特性有没有足够的判断，能不能找到一个合适的给药方式，最终在临床达到最好的平衡。PI3Kδ/γ双靶点抑制剂Duvelisib已经上市，但由于肝毒性等很多副作用。ZX-101A在临床前动物模型中，低剂量用药跟Duvelisib高剂量的效果一致。ZX-101A在中美开展的临床实验中，在低剂量下已经看到很明显的效果，目前还没有观察到DLT（剂量限制毒性），爬坡还在进行。您提到针对PI3K四个亚型靶点都有药品在研发，全球已经有5个药品获批上市，征祥医药的药物有哪些差异化优势？郝小林：目前已上市的PI3Kδ相关药物都存在不同问题，例如由于代谢物非常高引起的肝毒性等副作用。征祥最重要的差异化优势在于安全窗口，ZX-101A在美国临床实验中最低剂量已经观察到明显的抗肿瘤效果，而且没有观察到肝毒性和3级以上不良反应。已上市PI3K抑制剂产品出现了的撤回适应症或者被FDA停止临床试验的问题，核心问题还是在于安全以及现有适应症集中在有限的几种B细胞淋巴瘤。目前进入临床II期以后安全性良好的ME-401虽然也被FDA要求开展III期临床试验，但是我们看到不同于其他PI3K抑制剂的报道，FDA对ME-401的安全性是非常认可的。这使得我们对ZX-101A差异化竞争优势更加有信心。ZX-101A代谢非常稳定，在低剂量下起效。而且不抑制代谢酶，不存在药物间的相互作用，对需要服用多种药物的老年人非常友好，ZX-101A每天服用一次，依从性也更好。另外，目前PI3Kδ相关的药物主要针对惰性B细胞淋巴瘤，赛道非常拥挤。我们现在希望能集中精力拓展细分市场（Niche Market），针对在中国病人里比较多的T细胞淋巴瘤，做差异化药物，通过快速通道方式尽快获得批准。

截止到目前，无论在研还是已上市的PI3Kδ抑制剂在实体瘤领域均没有取得突破。ZX-101A 作为PI3Kδ/γ双抑制剂，通过免疫作用调节肿瘤微环境，临床前数据显示，在极低的剂量下，显示出明显的抗实体瘤疗效。加之ZX-101具有优异的安全性，ZX-101A有望成为实体瘤治疗First-in-Class产品，体现市场价值。

肿瘤和流感两大市场，期待突破性药物PI3K相关靶点对应的肿瘤适应症非常广泛，您分析各靶点对应的临床需求市场规模分别有多大？郝小林：PI3Kδ现在主要适应症是B细胞淋巴瘤，及PI3Kδ突变产生的免疫性疾病。淋巴瘤市场主要看能用在几线治疗，B细胞淋巴瘤二三线治疗市场规模大概低于10亿美元，T细胞淋巴瘤潜在的应用市场大于10亿美元。另外要看在实体瘤上有没有突破进展，实体瘤领域是很大的市场。PI3Kγ抑制剂主要针对实体瘤，跟PD1/PD-L1联合用药在三阴性乳腺癌的效果显著，对尿道上皮癌、黑色素瘤等也有实质性疗效。PD1/PD-L1响应率大概在20%-30%，如果能有实质性的提高，这个市场是非常巨大的。PI3Kα抑制剂到目前为止主要用在PIK3CA 突变的HR+/HER2- 晚期乳腺癌治疗，这个市场很可观，诺华的alpelisib从2019年批准到现在，销售额超过5亿美元。如果能克服抑制野生型PI3Kα带来的毒副作用，这个市场还会扩大。PI3Kβ选择性抑制剂至今还没有上市药物，但阿斯利康等公司已经在临床早期开展实体瘤研究。征祥的PI3Kγ抑制剂ZX-4081是全球第二个进入临床、面向实体瘤的药物，您提到这个靶点潜力巨大，目前有哪些积极进展？郝小林：高选择性PI3Kγ抑制剂市场潜力巨大，2006年的自然杂志把PI3Kγ抑制剂比作21世纪的阿司匹林。由于在过去很长一段时间，高选择性抑制PI3Kγ面临极大挑战，临床研究进展缓慢。目前只有一个处于临床阶段的药物IPI-549，与免疫检查点抑制剂联用治疗三阴性乳腺癌等实体瘤，临床效果显著，有望在未来两年内获批。征祥医药在抗流感领域布局了一个重要管线。这个领域也是个大市场，已经上市的奥司他韦在中国一年销售额达几十亿人民币，新上市的巴洛沙韦销售也很好，征祥医药的药物优势在哪儿？郝小林：奥司他韦需要每天服用两次，连续服用五天。征祥ZX-7101A与巴洛沙韦是同类产品，同样机制，整个疗程只需要服用一次。同时还可以预防流感，如果一个家庭中有一个人得了流感，其他家庭成员只需服用一片预防，被传染流感的概率降低86%，这是比较大的优势。中国因为人群基数大，以及用药习惯的原因，流感市场很大。这么大的市场，如果药物有一定优势，有很大的国产替代机会。目前，ZX-7101A已经做完临床I期，正在组织开展临床II期。新冠过去后流感极有可能大爆发，希望我们的药能对治疗流感和控制流感传播带来帮助。 最后想跟您聊聊创业，您跟杨金夫博士是怎么开始创业的？郝小林：我在安进工作了大概15年，很大的一个感受是，很多项目不是科学的原因，而是由于其它原因走不到最后。作为一个科学家，我希望能够让自己设计的药物进入临床，进入市场服务病人，所以一直想出来创业。杨博士和我是邻居，小孩在同一所小学，参加小孩的活动时经常一起聊天。后来我担任北美华人医药协会会长时，杨博士经常参加协会的专业讲座，我们有更多机会互动，发现彼此理念比较相符。2015年离开安进后，我在旧金山湾区成立了一家药物化学的科技公司，为多家当地创新药公司提供药物设计及优化的服务。同时杨博士也开始在国内创业。2017年夏天我们在上海再次见面，谈到希望做一个管线丰富的新药研发公司，有长期明确发展目标，半年以后我们一起创立了征祥医药。

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