曹彬《柳叶刀》论文揭示新冠致死危险因素，排毒期20天颠覆想象

10.03.2020

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导读：这项研究中主要回答了三个问题：第一，死亡病人的危险因素；第二，病人在住院过程中临床特点的转归变化趋势；第三，重症、危重症病人，从发病到病毒转阴的时间。

作者 | 第一财经 童兰

3月9日，中日友好医院曹彬、武汉金银潭医院陈华等19位学者在权威医学杂志《柳叶刀》上发表研究论文。这项研究将1月31日之前，两家指定医院的所有成年新冠肺炎患者纳入分析，主要回答了三个问题：第一，死亡病人的危险因素；第二，病人在住院过程中临床特点的转归变化趋势；第三，重症、危重症病人，从发病到病毒转阴的时间。为以后的研究和临床治疗提供科学依据。

研究发现，年龄较大，序贯器官衰竭评估（SOFA）评分较高和D-二聚体大于1μg/L是新冠肺炎成年患者的潜在危险因素，往往预后不良。SOFA评分通过观测循环系统、呼吸系统、肝肾、凝血、神经方面的12个相关指标而得出；D-二聚体可以帮助诊断和监测不良的凝血倾向。

研究首次发现，在没有细菌感染的情况下，病人已经出现了败血症。研究提示，基础科学家应把研究重点放在病毒感染引起的病毒性脓毒症的发病机制上。

研究还首次揭示，在存活病人中，可检测到的新冠病毒中位排毒时间为20天，观察到的最长病毒排毒持续时间为37天。这也部分解释了一些病人为何会出现出院后核酸又复阳的情况。

早期28%病死率无法代表全部

该研究纳入了来自武汉金银潭医院（135例）和武汉市肺科医院（56例）、2020年1月31日之前出院或死亡的191例住院的成年患者，其中出院137例，死亡54例。在2月1日前，这两家医院是武汉市政府指定的最早的接收新冠肺炎患者的医院。

在这些研究的病例中，死亡率高达28%。对此，曹彬教授解释称：“本研究所纳入的研究对象的入院时间在2019年12月到2020年1月之间，来自两家重症和危重症病人集中度最高的医院，这些病人的病死率高是不奇怪的。”

他表示，如果要更准确的看COVID-19病人的病死率，应该用全国的数字。现在，全国除湖北省外，其它省份的病死率在1%左右或不到1%；湖北省除武汉市外，其它城市的病死率在3%左右；武汉市的病死率在4%-5%。

这项研究进一步明确了新冠病毒肺炎的发病机制。“以前所关注的败血症，往往指的是严重的细菌感染和细菌败血症，但是这次我们首次发现，在没有细菌感染的情况下，病人已经出现了败血症。”曹彬教授表示，“这提示了在以后的COVID-19发病机制研究中，基础科学家应把研究重点放在病毒感染引起的病毒性脓毒症的发病机制上。”

肺部疾病常见的心脏并发症包括新的或恶化的心力衰竭，新的或恶化的心律不齐或心肌梗塞。这项研究中，约3％的肺炎住院患者会发生心脏骤停。肺炎后心脏事件的危险因素包括年龄较大，既往存在的心血管疾病以及就诊时肺炎的严重程度。

研究还发现了冠心病与急性心脏事件以及流感和其他呼吸道病毒感染的不良预后。在这项研究中，超过一半的死亡者发现住院期间高敏感性心肌肌钙蛋白增加。

另外，研究还发现了白介素6（IL-6）的升高、淋巴细胞绝对数的减少以及铁蛋白的升高。“这背后都蕴含着非常好的科学问题，需要临床医生和基础科学家共同合作来阐述COVID-19的发病机制。”曹彬教授说道，“一旦明确了发病机制，我们可以采取有针对性的治疗，提高治疗的成功率、降低治疗的失败率。”

世卫组织也在周一的发布会上提示了新冠病毒肺炎的严重程度。世卫组织总干事谭德塞说道：“如果把COVID-19想象成只会让老年人死亡，这种想法是很危险的。”世卫组织表示，包括心血管疾病、呼吸道疾病、癌症和糖尿病等疾病都会让病人置于更高的风险中。

排毒期长到“颠覆想象”

研究还首次揭示，在存活病人中，可检测到的新冠病毒中位排毒时间为20天，观察到的最长病毒排毒持续时间为37天。病毒排毒是指子代病毒通过出芽、胞吐或诱导细胞凋亡而离开宿主细胞的过程。这一发现对于患者隔离决策和抗病毒治疗时间的指导均具有重要意义。

“20天这个数字完全颠覆了我们对于急性呼吸道病毒感染的病毒排毒时间的想象。”曹彬教授表示，“我们还发现一些预后不良的病人有的直到死亡当日，病毒检测仍旧是阳性。”

曹彬教授认为，这一结果有两点启示：第一，病毒的复制和病毒的排毒时间与病人的预后直接相关；第二，要想改变病人预后，必须采取及时有效的抗病毒治疗措施，可以通过两种或以上有效抗病毒药物联合治疗。但这些都需要进一步研究探索。”曹彬说道。

江苏省医学会感染病学分会副主任委员、徐州医科大学附属医院感染性疾病科主任医师颜学兵教授对第一财经记者表示，37天的排毒期应该是小概率事件，但是抗病毒治疗肯定是越早越好。

“病毒感染导致的呼吸道疾病呈现急性经过，抗病毒治疗必然是越早越好，最好在明确已经感染后立即启动抗病毒治疗。”颜学兵教授对第一财经记者表示，“因为一旦病毒启动疾病发生，体内病毒通常会降低，再进行抗病毒治疗，可能只是起到缩短病程或者排毒期的作用而已，无法挽回病毒引起的其他损伤，意义不大了。”

他还说道，即便病程的后期或较长病程的病人，体内仍能检测出新冠病毒的核酸片段，但是其传染性如何，目前还很难定论。

目前曹彬团队已经完成了199例洛匹那韦/利托那韦的临床试验，研究结果已经向相关部门汇报。他表示，本研究为以后的研究提供了方向，对于抗病毒治疗的方案、抗病毒治疗的疗程、抗病毒治疗的合适时机等问题都给出了好的提示。

不过在这篇《柳叶刀》论文中，研究者也讨论了本研究的不足之处，比如一些患者是在病情晚期被转移到两家医院，由于当时缺乏有效的抗病毒药物，对标准支持疗法的依从性不足以及大剂量使用皮质类固醇激素，也可能导致某些患者的临床预后较差。

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